結合不等於效應

兩個問題，而非一個

當藥物遇到它的標靶——比如細胞表面的受體——有兩件相互獨立的事很重要，而且很容易混淆。第一件是藥物黏附得有多好：它能否找到標靶、抓住不放、抵抗脫落？這就是親和力。第二件是藥物黏附之後做了什麼：它把標靶打開、關閉，還是僅僅佔著位置？這就是藥物的內在效應。

區分這一點之所以重要，原因如下。兩個分子可以以完全相同的強度結合同一個受體，但其中一個觸發完整的生物學反應，另一個則什麼也不觸發，反而把前者擋在外面。結合告訴你*在哪裡*以及*結合得多緊*；它不會告訴你*接下來發生什麼*。藥效學主要研究的就是接下來發生什麼。

致效劑、拮抗劑與內在活性

分子一旦結合，我們就按它的作用來分類。致效劑結合並激活標靶，產生天然訊號本會產生的反應。拮抗劑結合後自身不產生反應——它只是佔據位點，阻止致效劑發揮作用。區分二者的屬性是內在活性：一個從0（純拮抗劑）到1（完全激活劑）的數值，描述結合的藥物能產生多大的反應。

這正是作用機制的核心。當藥理學家問"這個化合物做什麼"時，他們是在同時問兩件事：它與標靶的結合有多強，以及它往哪個方向推。所測得的生物學輸出——即生物活性——是兩者的產物。

Same target, three molecules:

  Molecule A  affinity HIGH   intrinsic activity 1.0  ->  full agonist (strong ON)
  Molecule B  affinity HIGH   intrinsic activity 0.0  ->  antagonist  (binds, does nothing, blocks A)
  Molecule C  affinity LOW    intrinsic activity 1.0  ->  agonist but needs a big dose to act

Notice: A and B bind equally well. The difference is NOT binding.
Notice: A and C act the same way. The difference IS binding.

化學家為何在意

對設計分子的人來說，這種拆分令人解放。你常常可以用化學手段分別調節親和力和內在活性。加上一個填滿疏水口袋的基團，可能在不改變分子結合後作用的情況下提高親和力。改變一個接觸受體活動部位的基團，可能在親和力幾乎不變的情況下，把完全致效劑翻轉為拮抗劑。