驅動激酶
激酶是一種透過附加磷酸基團來開啟其他蛋白質的酶——它是細胞中負責生長與分裂的總開關之一。正常情況下激酶服從嚴格的信號。但單個突變就能把一個生長激酶永久卡在「開啟」狀態，不停尖叫著生長、生長、生長，沒有關閉開關。當一種癌症依賴那一個失控的激酶才能存活時，生物學家說這腫瘤*成癮*於它——而一種成癮，是絕佳的可利用之處。
里程碑式的案例是慢性髓系白血病。一次遺傳事故把兩個基因融合成一個過度活躍的酪胺酸激酶，名為 BCR-ABL，正是這一個酶驅動了疾病。2001 年獲批的伊馬替尼，插進 BCR-ABL 並將其關閉。曾經面臨嚴峻預後的患者，如今往往靠每日一片藥就能活上幾十年。這證明了標靶治療能夠奏效——找到那一個損壞的蛋白質並阻斷它，並非幻想。
分子如何做到
幾乎每一種激酶抑制劑的作用方式，都是佔據激酶的燃料插槽。激酶要完成工作，必須在一個口袋中抓住一個 ATP 分子，並將其用作磷酸來源。那個 ATP 結合口袋就是活性位點，而這裡的大多數藥物，不過是形狀更合適的贗品，楔進同一個插槽，阻止 ATP 結合。沒有 ATP，就沒有磷酸轉移，就沒有生長信號。這藥物實際上是一個分子軟木塞，塞住了酶最重要的那個孔。
正是在這裡，基於結構的設計發揮了價值。有了藥物坐在口袋中的晶體結構，化學家就能確切看到哪些原子接觸了蛋白質、還有哪些空角落可以伸入。他們讓分子朝向目標激酶特有的結構特徵生長，靠設計而非靠運氣來構建選擇性。
抗藥：腫瘤反擊
標靶治療有一個反覆上演的悲劇。阻斷那個成癮的激酶，腫瘤會縮小——直到少數細胞使激酶發生突變，讓藥物不再契合。經典的招式是在「門衛」殘基處發生抗藥突變：把一個小胺基酸換成一個龐大的胺基酸，藥物就再也滑不進口袋，而 ATP 仍然可以。癌症捲土重來，如今對那種藥物已充耳不聞。
答案是一場代際之間的軍備競賽。當伊馬替尼在 CML 中失效，達沙替尼等第二代藥物便接手；當頑固的 T315I 突變連那些藥物也擊敗時，第三代的普納替尼便是專門為越過那個龐大的「門衛」而設計的。每一代都是一輪新的化學，瞄準一個已經學會上一招的腫瘤。抗藥在腫瘤學中不是腳註——它就是主線劇情。