細胞色素P450：肝臟的氧化引擎

一個酶家族，承擔大部分工作

細胞色素P450酶——CYP——是一類含鐵的酶，嵌在肝臟（和腸道）中，承擔大部分I相代謝。這個名字源於光譜學上的一個特點：當其血紅素鐵結合一氧化碳時，複合物在450奈米處強烈吸光。撇開這點冷知識，它們真正做的事是驚人的化學：利用分子氧和電子供應，把單個氧原子插入原本不活潑的C–H鍵中。

人類有數十個CYP基因，但只有少數幾個負責處理大多數藥物。其中最重要的單一酶是[[cyp3a4|CYP3A4]]，據估計代謝了約半數已上市的小分子藥物。其餘的——CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP1A2——覆蓋大部分剩下的。每個酶的口袋形狀和底物偏好不同，這就是為什麼兩個相似的分子可以經由完全不同的途徑被清除。

Typical CYP-catalysed phase I reactions:

  Aromatic hydroxylation:   Ar-H        ->  Ar-OH
  Aliphatic hydroxylation:  R-CH3       ->  R-CH2OH
  N-dealkylation:           R2N-CH3     ->  R2N-H  + HCHO
  O-dealkylation:           R-O-CH3     ->  R-OH   + HCHO
  S-oxidation:              R-S-R'      ->  R-S(=O)-R'
  Epoxidation:              C=C         ->  epoxide

Net effect: a new -OH, -NH or other polar handle is exposed,
ready for phase II conjugation.

找出軟點

當CYP攻擊一個分子時，它會瞄準最容易的位點——一個既足夠富電子可以反應、又在酶口袋中物理上可接近的位置。藥物化學家把這個脆弱位置稱為代謝軟點。常見軟點包括暴露的甲基、苄位、富電子芳環，以及N-或O-甲基（它們經由脫烷基反應脫落）。

1. 在微粒體試驗中測試化合物——肝微粒體加輔因子NADPH——並測量它消失的速度。
2. 用質譜鑑定代謝物，看*氧落在哪裡*——這就鎖定了軟點。
3. 封堵或鈍化那個位置——加氟、換環、去掉脆弱的甲基——然後重新測試。
4. 確認改動提升了代謝穩定性而未損失活性，然後迭代。