選擇性給你帶來什麼
選擇性是一個分子命中其預期靶點的力度，與命中其餘一切的力度之比。一個脫靶相互作用可能引起副作用，從而限制劑量或終止一個專案。分子越乾淨，治療指數就越寬——也就是有效劑量與有害劑量之間的差距越大。
選擇性優化最自然的做法是與效力優化並行：每個循環都對靶點最近的親屬（同源酶、相關受體）跑反向篩選，並把選擇性比值當作 MPO 中的又一個儀表。你越早盯住它，就越容易把方向掌握好。
如何把選擇性建進去
- 利用差異。 找到你的靶點獨有的某個殘基或口袋形狀，設計一個只有它才能形成的接觸——這是通向選擇性最可靠的路線。
- 利用形狀和剛性。 把分子鎖定在你的靶點偏好的構象上，往往讓脫靶靶點損失的結合能多於你的靶點損失的。
- 追蹤比值，而非只看戰果。 一個讓靶點效力提升 3 倍、卻讓脫靶效力提升 10 倍的改動，實際上讓你*更不*選擇性了。永遠要把兩個數字一起讀。
把安全隱患設計掉
有兩類安全隱患葬送了太多候選藥物，因此你要例行篩查它們。第一類是 hERG 抑制：阻斷一種心臟鉀通道，可能導致危險的心律失常。hERG 偏愛鹼性、親脂的分子，所以修復手段也很熟悉——降低親脂性、減弱某個胺的鹼性，或在惹事基團附近增加極性。
第二類是活性代謝物：代謝把分子的一部分轉化為化學上活潑的物種，能與蛋白結合並引發特異質毒性。它們常來自已知的結構警示——苯胺、噻吩、某些酚。防禦之道是先識別警示，然後或者去除它、或者阻斷它的代謝、或者用一個更安全的替代物重新設計那個區域。