壓力下的進化
抗菌素抗藥性不是惡意，而是算術。數十億細菌組成的群體每二十分鐘分裂一次，最終必然攜帶一個能在藥物中存活的罕見突變體。殺死它的鄰居，你就把一個空蕩蕩的世界拱手交給了那個突變體。我們並未發明抗藥性——每次使用抗生素，我們都在選擇它。
從機制上講，抗藥性有四種類型。每一種都乾淨地對應著一種化學反制手段，而這正是藥物化學發揮價值之處。
四條逃逸路線
How bacteria defeat a drug
==========================
1. Destroy it enzymes chop the drug apart
e.g. beta-lactamase opens the beta-lactam ring
2. Pump it out efflux pumps export the drug before it acts
3. Change target mutate the PBP / ribosome so the drug no longer fits
e.g. MRSA's altered PBP2a
4. Block entry lose porins so the drug cannot get inside
Chemist's reply
===============
1. add a beta-lactamase INHIBITOR (clavulanic acid)
2. add a pump-blocker, or modify so the pump won't grab it
3. redesign the warhead to fit the mutated target
4. shrink / re-charge the molecule to slip through最著名的戰役圍繞 β-內醯胺環展開。細菌進化出了 β-內醯胺酶——能在該張力環抵達 PBP 之前將其打開、從而中和藥物的酶。化學家優雅的回應是帶上一個犧牲性誘餌：克拉維酸本身就是一種 β-內醯胺，酶會攻擊它並被卡住，從而釋放真正的抗生素（阿莫西林）去完成任務。這一配對就是著名的複方藥物。
其他路線更為微妙。外排泵像艙底泵一樣，把藥物拋出船外的速度快過它的累積速度；標的突變重塑結合口袋，恰好讓藥物不再契合，從而在不改變細胞功能的情況下抬高 MIC。每一種機制都重寫了化學家自以為已經搞定的構效關係。
保持領先，或努力如此
這場軍備競賽永遠不會真正結束。每一種新抗生素都重置時鐘，而每一次臨床成功都開始倒數終將隨之而來的抗藥性。因此，設計抗感染藥物與其說是追求最終勝利，不如說是在化學上小心翼翼地領先一步。