對接到底在算什麼
分子對接回答兩個問題：配體以何種取向和形狀（即構象姿勢）契合口袋，以及這種契合有多好？對接程式分兩步完成。第一步是搜尋，在口袋內探索配體的許多位置、旋轉和內部扭轉——這正是構象生成和鍵旋轉如此重要的原因。第二步，一個評分函數用對結合強度的快速估計為每個候選姿勢排名。
好的姿勢遵循你在第一篇裡學到的化學：它們與口袋呈形狀互補，並把供體對準受體。大多數標準對接把蛋白當作剛性，這樣很快，卻忽略了誘導契合——口袋為接納配體而重塑的方式。當真實口袋發生形變時，剛性對接可能完全錯過正確答案。
為何評分快卻粗糙
評分函數必須評估數以百萬計的姿勢，因此用嚴謹換取速度。它把一些簡單項——氫鍵、疏水接觸、碰撞，有時還有粗略的去溶劑化項——加和成一個數字。這個數字與結合大致相關，但在親和力上經常把排序搞錯一兩個數量級。對接擅長找到一個說得通的姿勢，並區分明顯的結合者與明顯的非結合者；它不擅長告訴你化合物 A 比化合物 B 好 3 倍。
用對接做虛擬篩選
最大的回報是虛擬篩選：對接一個包含成千上萬乃至數百萬分子的庫，留下排名靠前的去做實驗驗證。把分數當作一種富集工具，而非裁決——它的作用是給你一份富含命中的候選名單，而不是精確地為這份名單排序。要預料到大量偽陽性：因錯誤原因得高分的姿勢、扭曲的構象，或者根本不可能溶解的分子。
- 準備蛋白：選取相關結構、加氫、設定質子化/互變異構態，並決定保留哪些水分子。
- 準備配體：生成合理的構象、校正質子化、並剔除不合理的結構。
- 在篩選任何新分子之前，先重新對接天然配體以驗證流程。
- 對接整個庫，然後讓一位化學家親眼審視排名靠前的姿勢——絕不推進一個你沒看過的命中。