從結構到設計地圖
基於結構的藥物設計從標靶（通常是蛋白質）的三維影像開始，這一影像由 X 射線晶體學或冷凍電鏡解析得到，最好已經結合了一個配體。你的任務是像攀岩者讀岩壁那樣讀懂這張圖：哪裡有抓手、哪些抓手牢固、一個新分子可以從哪裡抓握？最重要的特徵是結合口袋（通常是酶的活性位點）：蛋白表面上一個可以容納小分子的空腔。
一個口袋只有在類藥分子真的能足夠緊密地結合它時才有意義——這一性質稱為成藥性。深邃、疏水、輪廓清晰的口袋往往可成藥；平坦、暴露或高度極性的表面（想想許多蛋白–蛋白交互作用）則困難得多。讀結構在某種程度上就是判斷你面前這個口袋是不是一場公平的較量。
把配體固定住的交互作用
分子辨識是許多弱而特異的接觸之和。在任何結構中你都必須能認出這些詞彙：相距幾埃的供體與受體之間的氫鍵；把油性表面埋離水的疏水效應；形狀匹配處的凡得瓦堆積；電荷之間的鹽橋或離子交互作用；以及芳香環的π–π堆疊。每一處都是可以添加、保留或改進取代基的位置。
並非所有接觸都同等重要。結合熱點是口袋中一個貢獻了不成比例親和力份額的小區域——常常是一個深疏水點或一個埋藏的極性錨點。如果你的分子觸及真正的熱點，你就能廉價地贏得活性；如果它只覆蓋那些容易、溶劑暴露的邊緣，你將舉步維艱。先把熱點畫出來，能告訴你該把合成精力花在哪裡。
把地圖變成設計想法
- 確定口袋，並確認它真實且可成藥——查看結合的配體、電子密度，以及該空腔是否封閉。
- 逐條列出現有配體的關鍵交互作用，給每一處命名（氫鍵、鹽橋、π堆疊）並標出所涉殘基。
- 找出熱點和任何空的子口袋——當前分子尚未觸及的位置。
- 提出具體修改：用一個基團去填補空口袋、用一個氫鍵供體去配對受體、用一個環去堆疊——然後在合成之前用計算來檢驗它們。
這正是本系列其餘部分要教你跑得更快、更可靠的循環：讀結構、提出修改、評分、決定要做什麼。結構不會替你設計分子——它告訴你哪些想法才說得通，並且廉價地否決糟糕的想法。