靶點：一個過度活躍的分子開關
激酶是一種給其他蛋白質加上磷酸基團、從而把它們打開或關閉的酶——是細胞傳遞生長訊號的主要線路。在許多癌症中，某個激酶卡在「開」的位置，不停地嘶喊「生長」，於是細胞無休止地分裂。激酶抑制劑阻斷那一個過度活躍的開關。這是靶向治療的黎明：不再像舊式化療那樣毒害每一個分裂的細胞，而是擊中癌症所依賴的那個特定分子。
那款突破性藥物伊馬替尼，用於治療由一種名為 BCR-ABL 的異常激酶驅動的白血病。它是一種酪胺酸激酶抑制劑，坐在激酶的活性位點中、即 ATP 通常結合之處，是細胞自身能量分子的競爭性抑制劑。ATP 位點被占據後，激酶無法加上它的磷酸，生長訊號陷入沉默，癌細胞隨之死亡。
難處：在五百個近親之間做選擇
問題在這裡。人體有 500 多個激酶，而 ATP 位點——藥物瞄準的那個口袋——在它們當中幾乎全都長得一樣。擊中錯誤的那些，就會帶來毒性。因此這個類別的全部手藝就是選擇性：找出你的目標激酶與它那 500 個近親之間的細微差別，並塑造藥物去利用這些差別。那個著名的技巧是把激酶逮在它的非活性構象上，伸進 ATP 位點旁邊一個只有目標才會打開的小小額外口袋。
抗藥，以及共價的答案
即便一個完美的抑制劑，面對的也是一個會移動的靶點。癌細胞會突變，活性位點中單個胺基酸的改變就可能讓藥物無法契合——這就是激酶抗藥突變。藥物在體內其他地方仍然有效，但腫瘤已經掙脫了它的掌控，重新開始生長。這個類別用設計一代又一代來回應，每一代都被塑造成能結合上一代失守的那個突變口袋。
最大膽的現代手法是共價抑制劑：像奧希替尼這樣的藥物帶有一個溫和的反應性基團，能與目標激酶中某個特定的半胱胺酸形成一個真正的化學鍵。由於這個鍵是永久的，即便可逆結合劑被擠開，藥物也會留在原地；而且這個鍵可以瞄準目標所獨有的某個殘基，以獲得額外的選擇性。這是本系列一個引人注目的呼應：我們最初遇到的那個類別靠拒絕反應取勝，而最新的這個類別靠刻意反應、以外科般的精度取勝。