靶點：一種升高血壓的酶
血管收縮素轉換酶（ACE）是一種蛋白酶——一種切割肽的酶——它所做的這一刀產生了血管收縮素 II，一種收緊血管、升高血壓的激素。阻斷 ACE，那個升壓訊號就根本不會被製造出來。於是設計任務很清晰：造一個能坐進 ACE 活性位點、阻止它切割的分子，即一種競爭性抑制劑。難處在於，在 1970 年代初，沒有人手上有 ACE 的晶體結構可供觀看。
第一條線索來自一種巴西矛頭蝮的毒液，被它咬到會使血壓下降。這種毒液含有能抑制 ACE 的短肽；其中一種——替普羅肽（teprotide）——甚至在患者身上有效，但它是一段肽，會被腸胃破壞，做成藥片毫無用處。團隊既有「靶點選對了」的證據，也有關於契合形狀的暗示，卻沒有口服藥。他們需要在看不見活性位點的情況下讀懂它。
推理到設計：缺失的鋅抓手
ACE 與一種已知的消化酶——羧肽酶 A——屬於同一個化學家族，後者的活性位點利用一個鋅離子來完成切割。化學家做出了一次跳躍：假設 ACE 以相同方式工作，口袋裡也有一個鋅原子。一個把強力鋅結合基團放在「恰好是切割發生處」的藥物，應當能把自己牢牢錨定。這是透過類比來推理活性位點——用化學邏輯而非晶體完成的早期基於結構的設計。
- 從一個複製 ACE 受質末端的小片段出發，讓它以正確的朝向坐進口袋。
- 加上一個伸向假定鋅原子的基團——先是羧酸根，後來換成硫醇基（–SH），它抓鋅的能力強得多。
- 展開一個構效關係系列，調諧間距，使鋅抓手與受質模擬部分能同時各就各位。
- 結果就是卡托普利（captopril）——小巧、合成、口服有效，第一個被設計出來的 ACE 抑制劑。
從卡托普利到 -pril 家族
卡托普利有效，但它的硫醇基引起皮疹和味覺問題，又容易被氧化。於是這個家族透過把 –SH 換成更溫和的羧酸根鋅結合基團而壯大，催生了依那普利以及一長串 -pril。其中許多是前藥：依那普利本身結合很弱，但體內的酯酶把它轉化為有活性的依那普利拉，後者太極性、單獨無法被吸收。設計這個無活性的酯以獲得口服生物利用度，再讓患者自己的化學把它開啟，是一個貫穿整個類別的經典手法。