骨架躍遷：新框架，同樣的握手

替換框架，而非特徵

骨架躍遷是「保留藥效團、改變化學」的最大膽版本。你不是替換某一個外圍基團，而是把整個中心骨架——把一切固定在一起的環系或連接子——替換成一個結構上截然不同的骨架，同時把藥效團特徵保留在相同的三維位置。做得好的話，新分子會與靶點以完全相同的方式握手，儘管化學家絕不會猜到這兩者有關聯。

為什麼要冒這麼大的險？三個常見原因：為繞開競爭對手的專利而設計（新骨架可成為新的化學系列）、為擺脫嵌入核心本身（而非其取代基）的缺陷，以及為開闢一條不同且往往更容易的合成路線。額外的好處是，全新的骨架有時能以任何單個取代基都做不到的方式改善成藥性。

化學家如何躍遷

從保守到激進有一個譜系。開環與閉環、雜原子調換、環系替換是溫和的躍遷。拓撲或「基於形狀」的躍遷只保留三維特徵排列，讓連接原子完全不同。搜尋引擎就是你的藥效團模型：定義必需的特徵及其幾何，然後詢問還有哪些框架能展示它們。

1. 構建藥效團：從你的活性分子出發，固定必需特徵及其間距——這是基於配體的錨點。
2. 搜尋能以相同幾何呈現這些特徵的替代骨架——通過形狀/藥效團篩選或從頭設計。
3. 若有靶點結構，用分子對接對接候選框架，確認特徵仍能觸及它們的配對（基於結構的檢驗）。
4. 合成幾個代表物並測試——只有當活性在躍遷後存活，真正的躍遷才被確認，而非在螢幕上。

優勢框架與剛性

有些骨架在許多藥物中反覆出現，因為它們能乾淨地展示特徵並表現良好——即優勢結構，如苯二氮䓬、聯苯或吲哚。它們是躍遷的好落腳點，因為其性質已被充分理解。躍遷也是引入構象限制的機會：一個把特徵鎖定在生物活性構象的剛性新核，可以回收結合熵並提升活性。