遺傳到第一次打擊
在大約 5–10% 的癌症中，一個人出生時就已經攜帶了第一次打擊。他們作為生殖系突變遺傳到某個關鍵癌症基因的一份損壞拷貝，存在於全身的每一個細胞中。這就是遺傳性癌症症候群。這些人並不是一出生就患癌——他們只是一出生就離癌症近了一步，因為每個細胞已經有一個剎車半失效了。
這正是第 3 篇指南中的二次打擊假說，只不過從家族的角度來看。由於第一次打擊已經存在於每一個細胞中，任何地方只要再發生一次打擊就能完成功能喪失——這就是為什麼這些症候群帶來更早的平均發病年齡、多發或雙側腫瘤的傾向，以及在家族數代人中顯現的模式。
BRCA 與林奇：失靈的修復班組
BRCA1 和 BRCA2 是抑癌基因，它們正常的工作是DNA 修復——具體來說，是準確修復危險的雙鏈斷裂。當一份 BRCA 拷貝是遺傳得來的損壞拷貝，而第二份拷貝後來在乳腺或卵巢細胞中喪失時，那個細胞就失去了一支細緻的修復班組。於是損傷累積得更快，提高了其他癌症基因也被打擊的機率。這就是為什麼遺傳性的 BRCA 突變會顯著提高乳腺癌、卵巢癌以及其他一些癌症的風險。
林奇症候群在結腸以及其他幾個器官上講述了一個類似的故事。其遺傳突變使另一套修復系統失效——錯配修復，即修正 DNA 複製過程中所產生「筆誤」的校對員。沒有它，突變就會在整個基因組中累積，大大加快通往癌症的進程。兩個故事有一個共同主題：當修復機器一開始就因遺傳而虛弱時，整個基因組就變得不那麼穩定——這正是第 5 篇指南的主題。
風險是一種機率，而非判決
這是本篇指南中最重要——也最令人寬慰——的觀念。遺傳到一個易患癌的突變會提高風險，但它不保證一定患癌。攜帶者中真正患病的比例叫做外顯率，對大多數癌症症候群而言，它遠低於 100%。第二次打擊仍然必須發生，在正確的細胞、正確的組織裡。許多攜帶者一生平安，從未患上其基因所易感的那種癌症。
由於事關重大、情感沉重，關於這些基因的預測性檢測的決定不會一個人獨自做出。遺傳諮詢幫助一個人理解某個結果意味著什麼、不意味著什麼，權衡篩查或預防的選項，並考慮對共享同一基因庫的親屬的影響。知道自己攜帶一個風險變異可以是賦能的——更早的篩查能更早發現更多癌症——但這是個人的選擇，而非義務。