孩子眼睛裡的一個謎題
1971 年，阿爾弗雷德·克努森研究了視網膜母細胞瘤，這是一種發生在幼兒身上的罕見眼癌。他注意到兩種模式：有些孩子雙眼都患病，而且發病很早，他們的疾病常有家族史；另一些孩子只有單眼患病，發病更晚，沒有家族史。克努森問道：什麼樣的單一規則能同時解釋這兩者？
他的答案成了二次打擊假說（也稱克努森假說）。一個視網膜細胞必須丟失 RB 抑癌基因的兩份正常拷貝，腫瘤才會形成。需要兩次獨立的破壞性事件——兩次打擊。僅憑這一條規則，兩種模式都自然地推導出來。
為什麼一條規則能解釋兩種模式
- 遺傳型病例：孩子作為生殖系突變遺傳到一份已損壞的 RB 拷貝，因此它從出生起就存在於每一個細胞中。只需再一次打擊——任意一個視網膜細胞中的一個體細胞突變——就能丟失第二份拷貝。由於視網膜細胞有數百萬個，這第二次打擊幾乎必然會在某處發生，常常累及雙眼且發病很早。
- 散發型病例：孩子出生時帶有兩份健康的 RB 拷貝。如今同一個細胞必須先後遭受兩次獨立打擊。這種雙重巧合很罕見，所以通常只累及一隻眼睛、僅在一處，並且發病較晚。
- 遺傳型的孩子看似遺傳到了「癌症」，但他們真正遺傳到的只是一個缺失的剎車——搶先了一次打擊。癌症本身仍然需要在某個特定細胞中發生第二次體細胞事件。
第二次打擊常常不是一個全新的小突變，而是整份好拷貝的喪失——當細胞複製了那段已損壞的染色體區域，或喪失了健康的那一份時就會發生。這種常見的第二次打擊機制叫做雜合性喪失：細胞從擁有一份好拷貝和一份壞拷貝，變成完全沒有好拷貝。
p53，基因組的守護者
沒有哪個基因比p53更能體現抑癌基因的職責，它被暱稱為基因組的守護者。當一個細胞的 DNA 受損時，p53 會感知到，並充當緊急監督者：它可以暫停細胞週期，以便進行DNA 修復；如果損傷過於嚴重，它可以觸發細胞自身的自毀程序，使一個危險的細胞永遠不會分裂。它集剎車、修復工頭與執行者於一身。
由於 p53 處於如此多保護機制的中心，它是人類癌症中最常發生突變的基因——在大約一半的腫瘤中失去功能。當 p53 失效時，本應暫停或死亡的受損細胞反而繼續分裂，把錯誤一代代傳下去。遺傳到一份缺陷 p53 拷貝的人患有李-佛美尼症候群，這是一種患多種癌症風險都很高的遺傳性癌症症候群——它生動地展示了二次打擊邏輯作用於基因組首席守護者身上的情形。