細胞死亡、應激與衰老

半胱天冬酶(caspase)

/ KAS-payz /

想像一支拆遷隊,平時被鎖在貨車裡,毫無威脅,直到有人下達命令。命令一到,拆遷隊便傾巢而出,按精確、有計畫的順序迅速把大樓拆掉。在一個被設定為死亡的細胞裡,這支拆遷隊就是一族叫做半胱天冬酶(caspase)的酵素。它們是真正執行細胞凋亡的分子剪刀,會切割數百種特定的目標蛋白質。

半胱天冬酶是一種蛋白酶——一種切割其他蛋白質的酵素——它的名字概括了兩個鮮明的特點。它在活性位點用一個半胱胺酸來完成切割(「cysteine」的cys),而且它只在天門冬胺酸之後緊接著的位置切割目標(「aspartate」的asp)。這使得半胱天冬酶具有高度選擇性:它們在精確的位點剪切,而不是隨機亂剪。細胞把半胱天冬酶以無活性的前體形式存放,稱為前體酶。它們主要分兩類工作。起始半胱天冬酶(如caspase-8和caspase-9)先被死亡訊號開啟,隨後激活執行半胱天冬酶(如caspase-3和caspase-7),後者承擔絕大部分拆解工作。這一接力被稱為半胱天冬酶級聯,因為每個被激活的酵素都能開啟許多其他酵素,訊號迅速放大,細胞便乾淨而迅速地死去。

執行半胱天冬酶會切斷維持細胞形態的蛋白質,釋放一種能切碎DNA的酵素,並把一種「吃我」訊號的脂質翻到細胞表面,好讓清道夫知道該來清理殘骸。正因為半胱天冬酶如此強大,一個不小心激活了它們的細胞就在劫難逃,所以對它們的控制是層層疊加、十分嚴格的。阻斷或觸發半胱天冬酶的藥物正被研究用於癌症和神經退化性疾病,不過有幾種半胱天冬酶還承擔與死亡無關的角色,例如參與免疫訊號傳導和發炎,所以「半胱天冬酶」並不總是意味著「細胞自殺」。

在一個接收到死亡訊號的細胞裡,起始酶caspase-9在一個輪狀蛋白平台(稱為凋亡小體)內被激活。隨後caspase-9切割並開啟執行酶caspase-3,後者切割細胞內數百種蛋白質。短短幾分鐘內,細胞就被整齊地拆解——級聯反應把單一的觸發變成了徹底、不可逆的拆毀。

起始半胱天冬酶開啟執行半胱天冬酶——這一級聯把一個訊號放大為徹底的拆解。

並非每種半胱天冬酶都是死亡的執行者:例如caspase-1主要處理發炎訊號,而不是殺死細胞。這個家族的名字反映的是它們共同的化學特性,而不是單一共同的職能。

又稱
cysteine-aspartate proteasedeath protease凋亡蛋白酶